Một con đường kích hoạt trong bệnh ung thư đóng vai trò quan trọng bất ngờ trong các bệnh chuyển hóa như tiểu đường loại 2, theo một nghiên cứu của các nhà nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Boston. Bằng chứng cho thấy con đường Lin28/let-7 ảnh hưởng đến các phản ứng di động để glucose cung cấp cho một chủ đề thống nhất dữ liệu khó hiểu rằng biến thể di truyền liên kết con người với nguy cơ mắc bệnh tiểu đường.

Nhiều tổ chức nhóm nghiên cứu dẫn đầu bởi George Q. Daley, Giám đốc của cấy ghép tế bào gốc và một nhà lãnh đạo trong Chương trình gốc Nghiên cứu tế bào tại Bệnh viện Nhi, báo cáo phát hiện của họ trên số ra 30 tháng 9 của tạp chí di động.

Let-7 microRNA, một RNA nhỏ làm suy giảm sự biểu hiện của một tập lớn các gen liên quan đến sự tăng trưởng và phát triển của tế bào. Trước đây, các phòng thí nghiệm Daley báo cáo rằng Lin28, một RNA-binding protein được tìm thấy ở mức cao trong phôi thai, khối let-7 sản xuất và aberrantly thể hiện trong khoảng 15% của tất cả các loại ung thư.

"Mối quan hệ giữa Lin28 và let-7 là cổ đại, được tìm thấy trong các sinh vật đa dạng như sâu, chuột và con người," ông Daley, một giáo sư hóa học sinh học và dược lý học phân tử tại Trường Y Harvard và một điều tra viên y tế Howard Hughes. "Điều này cho thấy đối với chúng ta rằng con đường Lin28/let-7 đặc biệt quan trọng, nhưng chúng tôi không mong đợi kết quả thú vị như vậy."

Trong nghiên cứu mới, Daley và đội ngũ của mình, do Dana Farber hướng dẫn Ung thư viện y học Hao Zhu và Ng Shyh-Chang, một sinh viên tiến sĩ trong phòng thí nghiệm của Daley của, thiết lập ra để nghiên cứu ung thư bằng cách phát triển một bộ ba của mô hình chuột với biểu hiện thay đổi của Lin28 và let-7. Những gì họ phát hiện ra, thay vào đó, những tác động sâu sắc vào sự chuyển hóa glucose. Khi được cho ăn một chế độ ăn giàu chất béo, chuột bình thường phát triển bệnh béo phì và bệnh tiểu đường, nhưng con chuột được thiết kế để thể hiện thặng dư Lin28 vẫn glucose nạc và chế biến có hiệu quả trong khi những con chuột được thiết kế để thể hiện thặng dư let-7 đã trở thành bệnh tiểu đường ngay cả trên một chế độ ăn uống bình thường.

Daley cho biết: "Các kết quả đáng ngạc nhiên,". "Trước đây chúng ta đã xem xét những phân tử này chỉ như là quản lý sự phát triển của tế bào và ung thư. Tuy nhiên, trong những con chuột này, chúng tôi phát hiện ra hiệu ứng đáng chú ý về chế biến đường và bệnh tiểu đường. "

Nghiên cứu phân tử cho thấy rằng Lin28 và let-7 sử dụng ảnh hưởng của họ vào kiểm soát đường huyết ở nhiều điểm dọc theo con đường truyền tín hiệu insulin tiến hóa cổ xưa. Các thành phần của tiến trình này, trong đó quản lý tăng trưởng và chuyển hóa glucose ở mức độ tế bào, cũng gắn liền với sự tồn tại của nhiều loại ung thư.

"Các tế bào ung thư có một sự trao đổi chất đó là rất giống như phôi", Daley lưu ý, "vì vậy chúng tôi dự đoán các khối u tận dụng lợi thế của con đường Lin28/let-7 để quay trở lại đồng hồ, về trao đổi chất. Đó là một con đường, chúng tôi sẽ nghiên cứu thêm ".

Để liên kết phát hiện của họ ở chuột để chuyển hóa con người, các nhà nghiên cứu kiểm tra dữ liệu biến dị di truyền được tìm thấy ở những bệnh nhân với bệnh tiểu đường loại 2 cùng với đồng tác giả David Altshuler, một cơ quan trên thế giới về di truyền học của bệnh tiểu đường và HMS Giáo sư Di truyền học tại Bệnh viện Massachusetts General. Họ phát hiện ra rằng nhiều gen liên quan đến bệnh tiểu đường đã được biết hoặc dự đoán let-7 mục tiêu.

"Nó có thể được khó khăn để liên kết các dữ liệu liên kết di truyền thực tế con đường sinh hóa trong tế bào", Daley. "Hãy-7 có hàng trăm, thậm chí có thể hàng ngàn, các mục tiêu gen. Các dữ liệu di truyền, cùng với những điểm tương đồng nổi bật giữa những con chuột của chúng tôi và các bệnh nhân với bệnh tiểu đường glucose xử lý lập luận rằng quy định bởi Lin28/let-7 là một tính năng thống nhất của nhiều gen liên quan đến bệnh tiểu đường. "

Nghiên cứu được hỗ trợ bởi Viện Y khoa Howard Hughes, Viện quốc gia về bệnh tiểu đường và bệnh tiêu hóa và thận, Viện nghiên cứu gen người quốc gia, Viện khoa học y học quốc gia, Cơ quan Khoa học, Công nghệ và Nghiên cứu Singapore, Mỹ Hiệp hội Ung thư, các Hiệp hội Tiểu đường Mỹ, Ủy thác từ thiện Pew, và Quỹ Burroughs Wellcome.

Bess Andrews, Bệnh viện Nhi Boston

Dịch bởi: Google Inc



Surprising Link Between Cancer Gene and Diabetes



A pathway activated in cancer plays an unexpected key role in metabolic diseases like Type 2 diabetes, according to a study by researchers at Children’s Hospital Boston. Evidence that the Lin28/let-7 pathway influences the cellular response to glucose provides a unifying theme to perplexing data that associates human genetic variation with diabetes risk.

The multi-institutional research team led by George Q. Daley, director of Stem Cell Transplantation and a leader in the Stem Cell Research Program at Children’s Hospital, reported their findings in the September 30 issue of the journal Cell.

Let-7 is a microRNA, a small RNA that dampens the expression of a large set of genes related to cell growth and development. Previously, the Daley lab reported that Lin28, an RNA-binding protein found at high levels in the embryo, blocks let-7 production and is aberrantly expressed in about 15 percent of all cancers.

“The relationship between Lin28 and let-7 is ancient, found in organisms as diverse as worms, mice and humans,” said Daley, a professor of biological chemistry and molecular pharmacology at Harvard Medical School and a Howard Hughes Medical Institute investigator. “This suggested to us that the Lin28/let-7 pathway was profoundly important, but we didn’t expect such exciting results.”

In the current study, Daley and his team, led by Dana Farber Cancer Institute instructor in medicine Hao Zhu and Ng Shyh-Chang, a doctoral student in Daley’s lab, set out to study cancer by developing a trio of mouse models with altered expression of Lin28 and let-7. What they discovered, instead, were profound effects on glucose metabolism. When fed a high-fat diet, normal mice develop obesity and diabetes, but mice engineered to express surplus Lin28 remained lean and processed glucose efficiently while mice engineered to express surplus let-7 became diabetic even on a normal diet.

“The results were startling,” said Daley. “Previously we had considered these molecules only as regulators of cell growth and cancer. But in these mice we discovered remarkable effects on sugar processing and diabetes.”

Molecular studies showed that Lin28 and let-7 exert their influence on glucose control at multiple points along the evolutionarily ancient insulin-signaling pathway. Components of this pathway, which manages growth and glucose metabolism at the cellular level, are also tied to the survival of multiple kinds of cancer.

“Cancer cells have a metabolism that is very embryo-like,” Daley noted, “so we speculate that tumors take advantage of the Lin28/let-7 pathway to turn back the clock, in metabolic terms. It’s a avenue we’ll to study further.”

To link their findings in mice to human metabolism, the researchers examined data on genetic variation found in patients with Type 2 diabetes together with co-author David Altshuler, a world authority on the genetics of diabetes and HMS Professor of Genetics at Massachusetts General Hospital. They found that many diabetes-associated genes were known or predicted let-7 targets.

“It can be difficult to link genetic association data to actual biochemical pathways in the cell,” Daley explained. “Let-7 has hundreds, maybe even thousands, of gene targets. The genetic data, coupled to the striking similarities between the way our mice and patients with diabetes handle glucose argues that regulation by Lin28/let-7 is a unifying feature of many genes associated with diabetes.”

The study was supported by the Howard Hughes Medical Institute; the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; the National Human Genome Research Institute; the National Institute of General Medical Sciences; the Singapore Agency for Science, Technology, and Research; the American Cancer Society; the American Diabetes Association; the Pew Charitable Trusts, and the Burroughs Wellcome Fund.

Bess Andrews, Children’s Hospital Boston

Source: [You must be registered and logged in to see this link.]